个人化基因编辑疗法治疗罕见病 宾夕法尼亚州婴儿成首例

(图片截自美联社) 基因编辑技术近年来在医疗领域取得了突破性进展，尤其是在治疗罕见遗传疾病方面。根据《新英格兰医学杂志》于2025年5月15日发表的一篇研究报告（DOI: 10.1056/NEJMoa2504747），宾夕法尼亚州一名新生儿成为全球首例接受个人化基因编辑疗法治疗罕见病的患者。 一名名为KJ, Muldoon的婴儿在出世后被诊断患有极罕见的遗传性疾病——carbamoyl-phosphate synthetase 1（CPS1）缺乏症，这是一种影响尿素循环的代谢疾病，发病率仅为130万分之一，且在婴儿早期有约50%的死亡率。 CPS1缺乏症 CPS1缺乏症导致尿素循环受阻，血液氨浓度异常升高，可能引发神经损伤或死亡。 KJ在出生后48小时内出现嗜睡和呼吸窘迫，血氨浓度超1000 μmol/L（正常范围9-33 μmol/L）。基因检测显示其携带Q335X和E714X两个CPS1变体，传统治疗方法包括氮清除剂（如glycerol phenylbutyrate）、补充瓜氨酸（citrulline）以及严格限制蛋白质摄入。然而，这些方法仅能暂时控制症状，无法根治疾病，且患者在婴儿期常因体型过小而无法立即接受肝脏移植。然而, 他的父母并没有放弃，力寻找可能的疗法，最终他们接受了费城儿童医院医生们的建议尝试个人化基因编辑疗法。 个人化基因编辑疗法 研究团队开发了名为k-abe的疗法，利用腺嘌呤碱基编辑技术，通过脂质奈米粒子修复肝细胞中的Q335X变体。疗法在患者出生后两个月内完成设计，并在食蟹猕猴和小鼠模型中验证了安全性和效率。在获得美国食品药品监督管理局（FDA）和费城儿童医院（CHOP）伦理委员会的批准后，这名婴儿在出生后约7个月（第208天）和8个月（第230天）分别接受了0.1 mg/kg和0.3 mg/kg剂量的k-abe静脉注射。 治疗后的7周内，KJ取得了显著的临床改善： 蛋白质摄入增加 ：患者能够摄入更多膳食蛋白质，甚至在某些时候超过同龄婴儿的推荐每日摄入量，无需严格限制蛋白质饮食。 氮清除剂剂量减少 ：glycerol phenylbutyrate的剂量从10.1 ml/m²/天减至5.0 ml/m²/天，减半剂量后未见明显不良反应。 稳定度过病毒感染 ：在治疗期间，患者经历了两次伴随呕吐和腹泻的病毒感染，但未发生高氨血症危机，这与治疗前的情况形成鲜明对比。 氨浓度下降 ：治疗前患者的血氨中位数为23 μmol/L，治疗后降至9-13 μmol/L，显示出治疗相关的改善。 尿液乳清酸水平变化 ：治疗后尿液乳清酸水平从1.7 mmol/mol creatinine（正常范围低端）上升至2.4-2.6 mmol/mol creatinine（正常范围高端或略高），表明CPS1功能有所恢复。 患者的体重从治疗前的7.14 kg（第9百分位）增加到7周后的8.17 kg（第26百分位），神经状态保持稳定，无严重不良事件报告。 是次研究可谓为罕见病患者带来新希望。尽管短期随访限制了对长期疗效的评估，未来需进一步观察，个人化基因编辑疗法有望推广至其他遗传性代谢病，为治疗罕见病订下一大里程碑。研究团队在短短6个月内完成从诊断到疗法开发的过程，展现了基因编辑技术在应对紧急医疗需求时的巨大潜力。随着技术的进一步成熟，这种快速、精准的治疗方式有望为更多患有罕见遗传疾病的患者带来希望。 参考资料： Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., Hsu, A., Silverstein, R. A., Hille, L. T., Ogul, A. N., Robinson-Garvin, N. A., Small, J. C., McCague, S., Burke, S. M., Wright, C. M., Bick, S., Indurthi, V., Sharma, S., … Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. New England Journal of Medicine. Advance online publication. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747 AP News