尽管科研人员在罕见病研究上取得重大进展，但将罕见病知识转化为疗法的速度远远落后于科研成果的诞生，仍有大多数罕见病未有可治疗的方法。罕见病的治疗曙光在于将对罕见病的科研知识转化为对罕见病药物（俗称孤儿药）的开发。以下一文将会探讨罕见病的主要治疗方式及药物研发应用。
小分子药物（Small molecules）
小分子药物是传统药业专注研发的药物，亦被认为是发展得最完善的药物技术。小分子药物的优点包括有：其多种给药途径、可控剂量、高稳定性、合成规模大、商品成本低、易于生产，因此作为罕见病治疗剂具有一定吸引力。
抗体药物疗法（Antibody therapies）
抗体药物适合由于特定蛋白质「获得功能」而引发的罕见病。抗体药物通过调节信号传导途径，募集细胞或蛋白质到特定位点，传递细胞毒素或中和或调节循环因子来发挥作用。虽然用于治疗罕见病的抗体药物疗法数量有限，但相关潜力已开始展现。抗体药物摆脱了小分子药物的脱靶毒性风险。由于罕见病需要长期治疗，因此在体内具有高稳定性的抗体药物可降低用药频率。可是抗体药物的生产成本高，注射给药亦有可能会引发注射部位的不良反应。
蛋白替代疗法（Protein replacement therapies）
相对于适合治疗因特定蛋白质获得功能而引发罕见病的抗体药物不同，蛋白替代疗法适合用于治疗蛋白质功能丧失而引发的罕见病。其中一个方法是使用酶替代疗法（Enzyme replacement therapy，ERT）来替代功能丧失的酶进行治疗。酶替代疗法已有良好的技术发展，但制造和纯化重组酶的成本高，新产品的制造时间长。
寡核苷酸疗法（Oligonucleotide therapies）
寡核苷酸疗法透过干扰RNA水平来治疗靶向致病基因的罕见病。例如常见的ASO和siRNA，能透过促进其mRNA降解，来减少特定疾病相关蛋白的产生。相比起抗体药物，寡核苷酸疗法不仅仅针对细胞表面或循环蛋白，原则上还可以靶向任何基因产物。由于大部分已知的罕见病都是遗传的，寡核苷酸疗法提供了控制发病率和死亡率的可能。
基因及细胞疗法（Gene and cell therapy）
在两种常见情况下可利用病毒载体进行罕见病的基因疗法。对于治疗目标是补偿特定蛋白质功能丧失的疾病（例如：脊髓性肌肉萎缩症，SMA），该载体可用于表达所需蛋白质，从而弥补特定蛋白质功能丧失。有别于蛋白质功能丧失的疾病，基因疗法亦可透过引入干扰RNA的基因，抑制致病基因的影响，例如用于亨廷顿舞蹈症。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是其中一种常用的基因治疗方法。腺相关病毒载体表现出治疗单基因罕见病方面的临床优越性，但相比起小分子药物，基因疗法所需分子制造生产十分复杂。基因及细胞疗法相对于其他疗法仍处于早期发展阶段，但由于此疗法有可能一次性根治疾病，因此对罕见病治疗别具意义。
药物再发现（Drug repurposing）
药物再发现是指评估已批准或正在研究的药物，以治疗与先前批准或临床研究的产品不同的疾病。有部份药物已进入II期或III期临床试验，理论上这是更快、风险更低、成本更低的药物发现途径。然而，知识产权问题可能会延迟获得用于临床评估的药物，并降低公司投资药物再发现的动机。
将科研转化为适合患者的治疗，为罕见病患者打开治疗大门。尽管上述方法并非没有局限性，但它们提供了重要的科研洞见和可行的应用，与科研界别的共同努力意味着罕见病治疗的新曙光。
参考资料：
Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C.P. et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov 19, 93–111 (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9
